https://twitter.com/yOPcua88XwSQrmW/status/1754384930782736572/photo/1

こう言った、"工作員"が、ウジャウジャいる!!

打たない人間には"罰"を、、、?!　狂っている。

接種率が上がれば"金が儲かる"、、病院。

人は"自己免疫不全"に成る。死亡激増。。。

仕掛け。。。

接種して、ヒーロー気分と自慢を味わえ、、、???

アホやろ、、、

【政治学】パトリックハーラン「パックン流アメリカ政治の勘所」by リベラルアーツプログラム for Business - YouTube

(ハーバード大/Harvard University)

腐った大学、、、↑　偏った概念の集まり

Harvard➡dravrah　　↓

Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19 - PMC

Lorenzo Berra, MD, ude.dravrah.hgm@arrebl. Bijan Safaee Fakhr, MD

ロレンツォ・ベラ医師、ude.dravrah.hgm@arrebl。

ビジャン・サファイー・ファクル、メリーランド州

2020年3月13日。

土井: 10.1101/2020.03.10.20033522

PMCID: PMC7239076

新型コロナウイルス 感染症（COVID-19）の自発呼吸患者を対象とした吸入一酸化窒素療法を試験するランダム化対照試験のプロトコル

新型コロナウイルス (SARS-CoV-2) による新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) の現在の世界的な大流行は、公衆衛生を深刻に脅かしています。感染患者の数は増加し続けており、集中治療室への入院の必要性は5〜26％の範囲にあります。死亡率は約 3.4% であると報告されており、高齢者や併存疾患のある患者では死亡率が高くなります。さらに、この状況は、流行が最高値に達した医療システムに困難をもたらしています。現在までのところ、SARS-CoV-2 に対する利用可能な治療法はまだありません。臨床的および前臨床的証拠は、一酸化窒素（NO）がコロナウイルス媒介急性呼吸器症候群に対して有益な効果を持っていることを示唆しており、これはその殺ウイルス効果に関連している可能性があります。症状の発症から重度の呼吸困難が起こるまでの時間は比較的長いです。私たちは、新型コロナウイルス感染症の初期段階で投与される高濃度の吸入 NO が病気の進行を防ぐことができると仮説を立てています。

これは多施設共同ランダム化比較試験です。症候性の新型コロナウイルス感染症で入院した自発呼吸患者は研究に参加する資格がある。治療グループの患者は、病院での治療に加えて、高用量（140～180ppm）のNO吸入を30分間、毎日2セッション、14日間受けます。対照群の患者は病院での治療のみを受けます。主要評価項目は、研究登録後最初の 28 日間に疾患の進行により気管内挿管が必要となった患者の割合です。副次アウトカムには、28日時点の死亡率、7日時点でのSARS-CoV-2検査陰性率、臨床的回復までの時間が含まれる。

この治験計画は西京病院（中国・西安）の調査検討委員会で承認されており、マサチューセッツ総合病院（米国ボストン）のパートナー人間研究委員会は保留中である。募集は 2020 年 3 月に開始される予定です。この研究の結果は、科学雑誌に掲載され、学会で発表され、この蔓延する伝染病と闘う関連ウェブサイトやメディアで発表されます。

新型コロナウイルス 2019 (SARS-CoV-2) は、2019 年 12 月に中国で初めて確認されました。今日の時点で、11万人以上の感染者が報告されており（死者数は4,000人以上）、その大部分は依然として中国に集中しているが、感染は国境を越えて多くのアジア諸国、さらにはヨーロッパやヨーロッパにまで広がっている。アメリカへ。

SARS-CoV-2 は、コロナウイルス科に属するプラスの一本鎖 RNA ウイルスです。現在の発生は、元の動物の保有源（おそらくコウモリ）から飛び降りた後、ウイルスが人から人へ感染する能力を獲得したことに起因すると考えられます

SARS-CoV-2 は人間の宿主において、呼吸器症候群（COVID-19 と名付けられています）を引き起こし、その症状は上気道の軽度の障害から、急性呼吸器症候群（ARS）を伴う重度の肺炎に至るまで多岐にわたり、人工呼吸器が必要となります。集中治療室（ICU）。^{初期の症例シリーズでは、救命救急入院のリスクは 5 ～ 26% の範囲であり、高齢者や併存疾患や慢性疾患}のある患者ではその値が高くなります。症状の発症から重度の呼吸困難の発現までの時間は比較的長く、患者が空咳、発熱、酸素補給を必要とする軽度の低酸素状態を特徴とする軽度の状態に留まる期間の中央値は 8 日です。ICU が必要な重篤な疾患が発症すると、転帰は決定的に悪化し、死亡率は 3.4% から 61% に上昇します。さらに、ICU 滞在はリソースが限られている病院に深刻な負担をもたらします。したがって、軽度の段階で疾患の進行を防ぐことは、罹患率と死亡率の改善と医療資源の節約の両方の観点から非常に望ましいと考えられます。現時点では、新型コロナウイルス感染症 (COVID-19) に対する証明された病因学的治療法はありませんが、進行中のいくつかの臨床試験では抗ウイルス薬の効果が試験されています

ClinicalTrials.gov

2004年のパイロット研究では、別のコロナウイルスであるSARS-CoVによって持続するSARSの流行中に、低用量の吸入一酸化窒素（NO）が換気補助の時間を短縮できることが示された。in vitro 研究では、NO 供与体化合物 S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミンは、SARS-CoV 感染サル上皮細胞の in vitro モデルで生存率を増加させたことから、このガスの殺ウイルス効果の可能性が示唆されている。高用量の吸入 NO は安全に投与でき、潜在的な殺菌効果があることが知られています。この特定のウイルスについてはさらなる in vitro 試験が推奨されていますが、我々は、早期段階で投与された場合の、新型コロナウイルス感染症の進行予防における吸入 NO の有効性を試験するランダム化臨床試験を提案します。

この研究の中国の調整センターは、中国陝西省西安市の第四軍事医科大学である西京病院である。

他のセンターの調整センターは、米国マサチューセッツ州ボストンのマサチューセッツ総合病院です。この研究には参加意欲のある他のセンターも参加できます。

成人の入院患者（18歳以上）は、中咽頭または鼻咽頭のスワブまたは便サンプルを対象としたリアルタイム逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）による新型コロナウイルス感染症の確認後72時間以内に募集される。診断は、血清、血漿、または全血サンプル中の COVID-19 IgM/IgG 抗体の検出によっても行うことができます。

COVID-19 の症状には、腋窩部位で少なくとも 36.6 °C、口腔部位で 37.2 °C、または直腸/鼓膜部位で少なくとも 37.6 °C の発熱の存在が含まれている必要があります。さらに、患者は少なくとも毎分 24 呼吸の呼吸数で自発呼吸しているか、および/または COVID-19 の症状と一致する客観的な持続的な咳がなければなりません。

低酸素症の有無にかかわらず患者が含まれます。_{ガス交換と換気は、持続気道陽圧 (CPAP) システム、または呼気終末陽圧 (PEEP) ≤ 10 cmH 2} Oの非侵襲的換気 (NIV) システムによって補助できます。

除外基準は妊娠です（妊娠しやすい年齢にあるすべての女性は登録前に妊娠検査を受ける必要があります）。開いた気管切開の存在; 高流量鼻カニューレによる治療。主治医の判断による NO ガス送達の臨床的禁忌。72 時間以上入院し、新型コロナウイルス感染症の診断が確認された。

これは、短期間の高用量NO吸入が臨床経過を改善し、登録後最初の28日間に新型コロナウイルス感染症で気管内挿管を受ける患者の数を減らすことができることを検証する、ランダム化(1:1)対照並行群臨床試験である。研究における（主要評価項目）。

COVID-19 の確定診断（SARS-COVID-2 ウイルスの RT-PCR によって得られる、または COVID-19 IgM/IgG 抗体が陽性）で入院すると、患者はスクリーニングを受けます。治療グループにランダムに割り当てられた適格な患者には、平均吸気濃度 140 ～ 180 ppm を目標として iNO が投与されます。iNO の投与は、患者の臨床ニーズに応じて、呼気終末陽圧 (PEEP) が2 ～ 10 cmH ₂ O の範囲の非侵襲的換気回路、または呼気終末陽圧のない非再呼吸マスクを通じて行われます。患者の数と呼吸器の利用可能性。患者は1日あたり20～30分のセッションを2回受けます。管理設定を図に示します。

NO ガス療法は 14 日間、または主要結果事象（つまり、挿管および人工呼吸器の適応を伴う臨床症状の悪化）に達するまで継続されます。治療を中断するためのその他の基準は次のとおりです。コロナウイルス (SARS-CoV-2、エンドポイント 3) の存在について RT-PCR で陰性結果が得られた場合。退院または症状の回復（発熱、呼吸数の正常化、咳嗽の軽減として定義）が少なくとも72時間持続する（エンドポイント4）。研究のフローチャートは次のとおりです

患者の評価は登録後 28 日間継続されます。

吸入 NO による治療は血漿メトヘモグロビンの増加につながる可能性があるため、メトヘモグロビンの血中濃度は非侵襲性 CO-オキシメーターまたは血中メトヘモグロビンレベルによって監視されます。研究のいずれかの時点でメトヘモグロビンレベルが5%を超えて上昇した場合、次の投与まで吸入NO濃度は直ちに停止されます。_{安全上の理由から、NO 2}レベルも評価して5 ppm 未満に維持します。この値を超える増加が観察された場合は、次の投与まで直ちに NO の投与を中断します。

対照群に割り当てられた患者はガス療法を受けません。

主要アウトカムは、研究登録後最初の28日間に主治医が挿管および人工呼吸器の適応として与えたものとして定義される、重症型の疾患に進行した患者の割合となる。挿管の適応があるが、DNI (挿管禁止) を伴う重度の呼吸不全および/または換気困難にある患者は、主要評価項目の基準を満たします。挿管の割合は、研究登録から 28 日後に計算されます。

副次的な結果には次のものが含まれます。

28日時点でのあらゆる原因による死亡率（エンドポイント2）
7日後の上気道検体からのSARS-CoV-2の陰性化の割合（エンドポイント3）
臨床的回復までの時間: 発熱の正常化 (腋窩部位で 36.6 度以下、口腔部位で 37.2 度以下、直腸/鼓膜部位で 37.8 度以下) と呼吸数の正常化 < 24 呼吸/分として定義されます。咳の軽減（重度>>中等度>>軽症>>なしの患者報告スケールで軽度またはなしと定義される）または自宅退院（エンドポイント4）。

病歴や臨床検査などの臨床情報はカルテから取得され、退院または死亡するまで前向きに記録されます。研究変数の収集は、Studytrax 上の専用の患者ファイルを使用して転帰評価者によって管理されます。患者が退院した場合の28日間の追跡調査は電話で行われる。

結果評価者、治療提供者、および主任研究者は、すべてのデータを研究専用の Studytrax ページに転送するための一意のユーザー名とパスワードを取得します。データへのアクセスは、常に厳格な機密保持の責任を負うチームの承認されたメンバーのみに制限されます。署名されたインフォームドコンセントは、研究完了後少なくとも 5 年間は安全な場所に保管されます。

挿管および人工呼吸器の発生率は 12.3% であると予測されます。しかし、この研究は新しい性質のものであるため、主要結果に対する吸入 NO の影響を予測するのに十分なデータがありません。現在進行中の感染拡大の動的な傾向により、達成可能な登録率を判断することもできません。そのため、別のシナリオで、アルファレベル 0.05、検出力レベル 0.8 の主要結果のサンプルサイズの計算を表示しています。私たちは240人の患者に基づいて最初の分析を実施し、主要アウトカムの実際の発生率、治療の効果、実際の登録率を評価します。元のサンプルサイズで十分な登録率と検出力が達成できなかった場合、PI は DSMB と協力して、340 人の患者への登録を継続するかどうかを決定します。で報告された結果に基づいて、、同じステップを繰り返して、サンプルサイズを 340 人の患者から 500 人の患者に、500 人の患者から 760 人に、760 人の患者から 1260 人に増やすことができます。

データは、処理意図分析原則に従って分析されます。人口統計データと臨床データは、カテゴリ別アウトカムの割合、および連続アウトカムの平均値と標準偏差、または中央値と四分位範囲として表示されます。グループ間の比較は、カテゴリ変数については X ²検定またはフィッシャーの直接確率検定を使用して、連続変数については t 検定またはウィルコクソン順位和検定を使用して行われます。t 検定では、正規分布が評価されます。

事象発生までの時間は、カプラン・マイヤー法を使用して治療した場合と治療していない場合の生存曲線を推定することによって分析されます。

サブグループ分析は、年齢、肺の併存疾患、および他の実験的治療の同時投与を調整するために、多重線形回帰のほか、ロジスティック回帰モデルおよびコックス回帰モデルを使用して実行されます。

データは、独立したデータおよび安全性監視委員会 (DSMB) と協力して、主任研究者 (PI) によって監視されます。PI と DSMB は、有害事象とデータの品質を監視し、推奨事項を提供します。PI は患者 20 人ごとに安全規則の遵守を監視します。すべての違反は DSMB に報告されます。周辺センターには安全規則を記載したデータシートが提供され、あらゆる違反を連携病院に報告するよう指示される。研究の開始前に、DSMBは安全規則と停止ガイドラインを決定するために会合する。

中間分析は行いませんが、DSMBには安全上の懸念からいつでも治験を中止する権限が与えられます。

この試験の目的は、初期段階で高用量の NO を投与することで、新型コロナウイルス感染症の進行を安全に軽減または予防できるかどうかを評価することです。この研究は、参加を希望するすべてのセンターが参加できます。研究への参加に興味がある場合は、研究代表者までご連絡ください。

ロレンツォ・ベラ医師、ude.dravrah.hgm@arrebl

ビジャン・サファイー・ファク医師、ude.dravrah.hgm@rhkafeeafasb

Chong LEI、MD および PhD、moc.621@gnohciellatsyrc

LB の給与は、NIH/NHLBI 1 K23 HL128882-01A1 によって部分的にサポートされています。

※　中国・アメリカ共同➡実験

Protocol for a randomized controlled trial testing inhaled nitric oxide therapy in spontaneously breathing patients with COVID-19 | medRxiv

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